撰文／梁雯晶
長年有皮膚病困擾的朋友，必定對類固醇不陌生，儘管類固醇對皮膚問題有速效，但副作用也令人望之卻步，部分病友甚至因此拒絕用藥。工研院以植物藥技術平台開發出乾癬用植物新藥 PTB323X，突破植物藥研發瓶頸，同時解決類固醇高副作用問題，造福廣大病友，也榮獲工研院傑出研究獎金牌的肯定。
紅、癢、痛，皮膚出現大面積潮紅丘疹，嚴重會產生膿疱潰爛等症狀，這種俗稱「銀屑病」的乾癬症，困擾著全球 1.25 億位病患，其中臺灣每年亦有 8 萬名病患因症就診，由於症狀會反復發作，是相當令人頭痛的慢性皮膚病。
由於乾癬為一種自體免疫疾病，現今並無有效根治方式，因此患者需接受長期治療。臨床治療方式包括光照治療、注射生物製劑、口服藥以及外用藥等，目前最普遍的治療方式，以使用含有類固醇的外用藥為主，占乾癬用藥的 68%。
但長期使用類固醇易產生強烈副作用，造成患者皮膚萎縮、微血管擴張、毛囊炎等症狀，嚴重者會引發免疫系統失調，導致水牛肩、月亮臉、免疫力下降等問題。而目前常與類固醇合併使用，以降低副作用的維生素 D 藥物，也有造成患者皮膚增厚、血鈣等副作用。
「因此當皮膚科醫師聽到我們在開發不含類固醇的乾癬新藥時，都表示很感興趣，」工研院生醫與醫材研究所天然醫藥與保健技術組組長潘一紅表示，這項計畫邀請到包括臺北醫學大學附設醫院、臺大醫院、高雄榮總、高雄長庚等專業皮膚科醫師加入團隊，協助 PTB323X 進行學研型臨床試驗與科學探討，醫師們都非常有研究精神，也提供了相當多寶貴的建議，讓團隊順利抓準研發與市場方向，「醫師的正面回饋讓我們大為振奮，也證實不含類固醇的乾癬外用藥，是尚未被滿足的市場缺口，極具商業發展性！」
「乾癬需長期治療，類固醇雖具顯著療效，但無法連續使用超過 2 週，考量到藥物的安全性及有效性，需要其他藥物作為輔助或替換，」潘一紅表示，為了提供乾癬患者更安全的治療方案，工研院團隊以 4 年時間，萃取杭菊的黃酮類活性成分群組，研發出可長時間使用、具高療效性、低副作用，並可取代傳統類固醇，或與類固醇併用的植物新藥「PTB323X」。
怎麼知道杭菊對乾癬有療效？潘一紅打趣，「這過程好比大型選秀，」團隊先從在技術處支持下，累積 10 餘年的「藥材萃取物資源庫」，超過 2,000 種本土藥用植物中，進行搜尋與篩選，再針對此次研究目的做實驗，「我們嘗試過幾百種植物，做了上千次實驗，選出 10 種較具潛力者；再比較這 10 種植物的易栽植性、產出品質掌握性、製程上專利價值，甚至成本競爭力等，杭菊最終脫穎而出。」
儘管人類使用天然植物草藥的歷史可追溯至千年前，也累積了無數人體使用經驗及文獻，但現今主流醫學為西醫體系，藥物市場以化學合成藥物或生物製劑為主，以天然物為藥物成分來源的植物新藥，因成分多元複雜，且易因栽種培育、保存運輸等因素，造成品質差異，進而影響藥物的安全性與有效性。近 20 年來，植物新藥在國內外獲核准上市的比例並不高，仍有待進一步的研究與開發。
「但也正因為植物成分複雜，具備多靶點特色，更有機會解決錯綜複雜的疾病，補足化學生物藥無法滿足的市場，」工研院生醫所經理溫淑芳補充。面對植物藥的挑戰，潘一紅所帶領的團隊沒有退怯，發揮工研院跨領域整合的優勢，建置植物藥技術平台，為植物新藥開發打造精準化的一條龍式解決方案。
如何讓難以穩定掌控原料特性的植物藥符合藥物開發之法規規範，是植物新藥開發需突破的瓶頸。工研院的植物藥技術平台為全國唯一整合型技術研發平台，涵括料源培育、功效試驗、毒理試驗、作用機制研究、製程放大、化學成分分析確效、藥品優良製造作業規範（Good Manufacturing Practice；GMP）生產等核心技術，串聯植物藥前端培育栽種、中端生產品管，以及後端功效安全驗證、法規查驗登記等流程。
為確保植物藥原料品質的一致性，歐盟、世界衛生組織皆有依據「藥用及香藥草植物的優良農業種植與採收規範準則」（Guidelines for Good Agricultural and Collection Practice of Medicinal and Aromatic Plants），作為植物藥原料的種植指引。工研院於臺南六甲院區建立符合 GACP 規範的植物藥原料栽培基地，包括組培苗室、節能科技溫室等，從育苗、栽種、收成、保存等流程一應俱全，並針對植物成分、提取製程、醫藥配方研發三大創新技術，以確保植物藥原料的品質與成分。
工研院生醫所經理陳玟吟以「植物化學工廠」來描述植物成分優化的創新技術運作模式。首先在原料培育的部分，以植物組織培養技術選拔出性狀優良的組培苗，並藉由科技溫室及「藥用成分倍增調控技術」，調控環境、氣溫、光配方以及營養源設計等細節，提高關鍵基因轉換效率，使植物原料有效活性成分含量增加 40 倍。
當植物原料收成後，則進入到中段製程部分，以「藥用成分生物轉化及純化技術」將杭菊中多種黃酮類成分再轉化成有效活性成分，同時去除非藥效活性成分，使有效活性成分增加 10 倍、純度提高 72 倍，可大幅減少分離純化所需時間與成本。然後再透過「藥用成分群組最佳活性配比技術」，針對藥物活性成分調配出最佳比例，訂定臨床用藥規格。
研究成果產出後，需完成前臨床研究工作如製程標準化、試量產、功效與安全評估等，於法規單位查驗登記審查通過後始能進入人體臨床試驗階段。工研院為國內法人機構中唯一建置符合國際醫藥法規協和會（ICH）標準，以及衛福部 GMP 認證的植物藥工廠，具備相關軟硬體設備與技術，所製備之試驗物質也可提供進行優良實驗室操作規範（Good laboratory practice；GLP）之動物毒理試驗等作業，提供產業臨床用藥製備的場域需求。
「新藥開發需要承擔許多風險，為了支援國內生技醫藥產業之臨床推動，工研院建置 GMP 植物藥工廠，以符合國際法規的標準進行試量產，完備新藥安全性及功效性驗證需求，期待能與國際接軌，快速推進新藥開發的腳步，」工研院生醫所副組長呂居勳表示。
「化學、製造與管制」（Chemistry, Manufact uring and Control；CMC）是新藥產出的關鍵，新藥進入臨床人體試驗階段前，需備齊符合法律規範的 CMC 文件，而 GMP 工廠將相關流程數據化、文件化確保法規適格性，再與其他前臨床研究資料匯集後即可向衛生褔利部食品藥物管理署（TFDA）提出藥品臨床試驗查驗登記的審核。
新藥研發的過程漫長，動輒耗費 10 數年的時間。PTB323X 自 2017 年開始研發，已在 2020 年通過 TFDA 進行人體臨床試驗（Investigational Drug；IND）的許可。研究成果數據證明其具療效，安全無刺激性、可長期使用，且功效較競爭藥物維生素 D 更佳。
相對於一般新藥開發，PTB323X 因為有了工研院植物藥技術平台的助力，在時程進展上較為迅速，加上導入專業醫師進行學研型臨床試驗，在有充足數據資料佐證安全性的支持下，TFDA 允許 PTB323X 合併臨床一期與二期試驗，直接進行乾癬患者人體試驗，加速新藥開發腳步。
潘一紅表示，透過植物藥技術平台，團隊成功突破過往植物藥開發瓶頸，以更精準化、科學化、國際化的方式，研發出治療乾癬的植物新藥 PTB323X，並已與 4 家廠商針對技轉事宜進行洽談，堅實的創新技術已獲得 2020 年國家新創獎的肯定。此外，平台所衍生的三大創新技術，均已申請多國專利布局保護，並提供產業技術應用，累計超過 20 件合作案，也創造出豐厚的授權回饋。
生技醫藥產業不僅關係到人民健康安全，更與國防戰略息息相關，特別是新冠肺炎全球大流行後，各國紛紛將生技醫藥列為國防發展重點，臺灣亦將其列為六大核心戰略產業項目之一。
為了更進一步扶植臺灣生技醫藥產業，工研院積極鏈結新藥開發技術與場域，整合成為創新研發平台。「任何藥物的開發都有其前瞻性，端看從何種領域切入，並找出適合發展的方向。植物藥屬於正在蓬勃發展的新領域，工研院的植物藥技術平台，將以一條龍的方式，協助產業開發新藥及相關應用，積極布局植物藥市場，」潘一紅對植物藥的未來充滿期待。
轉載自《工業技術與資訊》月刊第 353 期 2021 年 7 月號，未經授權不得轉載。